单克隆抗体Cetuximab西妥昔单抗靶向肿瘤的嵌合型单克隆抗体EGFRBevacizumab贝伐单抗靶向循环系统的人源化单克隆抗体VEGF-AIpilimumab伊匹单抗靶向免疫系统的全人源单克隆抗体CTLA-4Atezolizumab阿特珠单抗靶向免疫系统的人源化单克隆抗体PD-L1小分子药物Bortezomib硼替佐米蛋白酶体抑制剂Imatinib伊马替尼络氨酸激酶抑制剂Palbociclib帕博西尼周期蛋白依赖性激酶抑制剂Olaparib奥拉帕尼ADP核糖聚合酶抑制剂
作为现代精准医疗的基石，肿瘤靶向治疗已经广为人知，全世界每年都有新的靶向药物面世，为广大癌症患者开辟治疗新领域，并获得更长更好的无病生存期。虽然还有大量最新的靶向药物没能进入中国，但中国患者依然可以通过很多途经获取这些新药，然而什么是靶向治疗，靶向药物有哪些局限性，通常的副作用是什么，诸如此类的问题依然困扰许多中国患者。我们尝试用一篇文章总结归纳有关肿瘤靶向治疗，有哪些是患者应该知道的。1. 什么是靶向治疗
肿瘤靶向治疗已经成为现代癌症治疗最重要的手段之一，是指将对肿瘤的生长和发展有抑制作用的药物或生物制品“靶向”到肿瘤组织的局部，从而降低对正常组织器官产生毒副作用的治疗手段。靶向治疗又被称作“分子靶向药”、“标靶治疗”“精准医疗”等。从靶向治疗的定义可知，大多数靶向类药物都是所谓抑制剂。
靶向治疗与传统的化疗相比有很大的不同：
作用范围不同：靶向治疗通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，因而更精准，指向性非常强。而大部分的化疗药物属于细胞毒剂，可对处于快速分裂期的所有细胞(正常细胞和肿瘤细胞)都有杀伤作用，所谓杀敌一千自损八百。筛选途径不同：靶向治疗药物根据其可以与目标靶点相互作用而筛选出来，靶点的寻找和与靶点相结合的能力是药物筛选的关键。而化疗药物的筛选标准是其是否可以杀死细胞。
作用机制不同：靶向药物通常只是抑制细胞生长，是抑制而非杀灭，而传统化疗药物则是有杀伤细胞的细胞毒性。
2. 靶向药物靶点的选择
靶向药物的筛选之前有一个十分重要的环节就是确认靶点，即找到肿瘤组织与正常组织的不同之处，主要有以下几种方法：1. 找到一些在肿瘤细胞中表达而在正常的细胞中不表达的蛋白，特别是这些蛋白对肿瘤的生长和存活有很重要的作用，从而把这些蛋白作为针对性的靶点。例如，HER-2（表皮生长因子受体2）蛋白因在很多肿瘤细胞膜表面高表达而被选作靶点，很多靶向治疗药物都是针对此靶点的（赫赛汀、泰立沙、阿法替尼等）。罗氏生产的赫赛汀（Trastuzumab）是全球第一个人源化单克隆抗体，就是用于治疗HER-2高表达的乳腺癌、胃癌的靶向药物。
2. 靶点可以是肿瘤细胞上发生了突变或改变的蛋白，这些突变蛋白促使正常细胞发生永生化，从而恶化成肿瘤细胞。例如在部分黑色素瘤中，与细胞分裂相关的蛋白BRAF会发生BRAF V600E突变，从而使细胞异常分裂不受控制而导致恶化。威罗非尼（Vemurafenib）和达拉菲尼就是靶向这一突变，因此被用于治疗有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，极大的提高了相关突变患者的生存期。
3. 一些肿瘤细胞与正常细胞相比会有染色的异常，从而产生一些融合了两段不同基因的融合基因，这些基因的产物叫做融合蛋白，融合蛋白可能会促进恶化的发生，因此这些融合蛋白也是肿瘤靶向药物的重要靶标。著名的肺癌靶向药克唑替尼（Crizotinib）就是靶向ALK融合基因突变，而在白血病领域，BCR-ABL融合蛋白在一些白细胞上出现并促进细胞分裂恶化，格列卫（Imatinib）就是靶向BCR-ABL融合蛋白的靶向治疗药物，可以使许多白血病患者，尤其是慢性粒细胞白血病获得长期生存。
3. 靶向药物的筛选
靶点被确定后，下一步的目标就是如何开发一种药物或生物制品使其可以抑制靶点蛋白促进细胞过度增殖的功能。例如可以通过靶向药物来阻断靶点与其受体的结合从而达到抑制靶点的功能。靶向药物基本可以分为两大类：小分子药物和单克隆抗体。
小分子药物由于分子量小，可以比较容易穿过细胞膜进入细胞的内部，因此一般用于干扰胞内靶蛋白的活性。单克隆抗体分子量相对较大，不能进入细胞内，一般用于靶向胞外和膜表面的靶点。小分子靶向药物是从成千上万的小分子化合物中筛选出来，被预筛出来的对靶点蛋白有作用的小分子通过进一步的化学修饰与优化，可以提高作用效果，降低脱靶效应。单克隆抗体的筛选需要首先纯化出靶点蛋白，再用靶点蛋白去免疫动物，使动物产生针对靶点蛋白的抗体。这些抗体同样也会经过进一步的筛选，选择亲和力高、脱靶效应低的克隆。单克隆抗体靶向药物目前主要分为全人源抗体和人源化抗体，全人源是未来的重要方向。而通过动物获取的抗体在应用于人体试验之前需要进行“人源化”的处理，即保留抗体CDR区不变将小鼠的抗体组分更多地用人抗体的相应组分来替代。人源化的目的是减少抗体异源性带来的影响，提高单克隆抗体的作用。但对于小分子肿瘤靶向药物来说就不存在“人源化”这个问题了。4. 靶向药物的命名规则
一种肿瘤靶向药物从研发到上市会有多种不同的名字。在研发阶段，药物会有一个或多个表示其化学成分的字母或数字组成的代号。研发成功后，药物会有一个通用化学名。上市后，制药公司又会给药物取一个响亮的商品名。例如小分子药物AZD9291就是现在众所周知的奥希替尼（Osimertinib），阿斯利康公司在上市该药物时使用的商品名是塔格瑞斯（Tagrisso）。一般许多仿制药都会有不同的商品名，但通用化学名都是一样的。比如在印度，格列卫仿制药的商品名有七八个，著名的有VEENAT等，不管商品名如何变化，只需要看通用化学名即可知道，他们都是Imatinib。
一个靶向药物的通用化学名提供了这个药物的相关信息，比如类别及靶点。单克隆抗体药物的命名一般以“-mab” (monoclonalantibody)词根来结尾，小分子靶向药物一般以“-ib” (inhibitor)词根结尾。单克隆抗体药物还有一些特定的词干来表明组分的来源，例如：“-ximab”表示鼠-人嵌合型单克隆抗体，“-zumab”表示人源化单克隆抗体，“-mumab”表示全人源单克隆抗体。不管是单克隆抗体还是小分子药物，都会使用特定的词干来表明该药物的靶点。例如在单克隆抗体药物名称中词干“-ci-”表示靶向循环系统， “-tu-”表示靶向肿瘤组织，“-li(m)-”表示靶向免疫系统，例如ipilimumab，就是指靶向免疫系统的全人源单克隆抗体，而pembrolizumab，就是指靶向免疫系统的人源化抗体。小分子药物名称中 “-tinib”表示酪氨酸激酶抑制剂，“-zomib”表示蛋白酶体抑制剂，“-ciclib”表示周期蛋白依赖性激酶抑制剂，“-parib”表示ADP核糖聚合酶抑制剂。例如：| 单克隆抗体 |
|
| Cetuximab（西妥昔单抗） | 靶向肿瘤的嵌合型单克隆抗体（EGFR） |
| Bevacizumab（贝伐单抗） | 靶向循环系统的人源化单克隆抗体（VEGF-A） |
| Ipilimumab（伊匹单抗） | 靶向免疫系统的全人源单克隆抗体（CTLA-4） |
| Atezolizumab（阿特珠单抗） | 靶向免疫系统的人源化单克隆抗体（PD-L1） |
| 小分子药物 |
|
| Bortezomib（硼替佐米） | 蛋白酶体抑制剂 |
| Imatinib（伊马替尼） | 络氨酸激酶抑制剂 |
| Palbociclib（帕博西尼） | 周期蛋白依赖性激酶抑制剂 |
| Olaparib（奥拉帕尼） | ADP核糖聚合酶抑制剂 |
目前已有很多种肿瘤靶向药物被FDA批准上市用于治疗不同的肿瘤患者，有些药物也可以用来治疗多种肿瘤，在靶点相同的情况下，还可能异病同治。5. 靶向药物的局限性
肿瘤靶向药物也不是万能的，有些情况下肿瘤靶向药物也不能正常的发挥功能。1. 当靶点蛋白在目标肿瘤中发生突变时，靶向药物就不能靶向肿瘤从而失效，比如EGFR突变的肺癌患者吃易瑞沙或特罗凯后，通常一年左右都会发生耐药，耐药的原因大多因为EGFR的20外显子上发生了T790M突变。
2. 或者肿瘤细胞找到了不依赖于靶点蛋白的其他机制来增殖生长时，即便抑制了原来的靶点也不能抑制肿瘤的生长。比如PD-1抑制剂有效率通常在20-30%之间，有许多的患者使用PD-1后依然无效，疾病继续进展，原因很可能就是因为肿瘤从其他通道逃逸了，比如TIM-3通路。
因此在这些情况下，单纯的肿瘤靶向药物不能完全抑制肿瘤的生长，这就需要引入其他的治疗手段来进行联合治疗。研究发现，用两种靶向药物分别靶向BRAF V600E引起的黑色素瘤的不同靶点，比单靶点的靶向可以更好地控制肿瘤的生长。此外，也有研究将肿瘤靶向药物与一到多种传统治疗手段联合的治疗方式。例如，将PD-1抑制剂（Opdivo或Keytruda）与放疗联合，在一些脑转移的患者中取得了更好的疗效，将靶向治疗药物赫赛汀与化疗药物Docetaxel多西他赛联合治疗可以更好地控制HER2过表达的转移性乳腺癌。由于一些目标靶点蛋白的特殊结构等问题，使其靶向的小分子或抗体很难被筛选出来，因此这也是肿瘤靶向药物的局限性之一。例如在很多肿瘤中都有突变的蛋白RAS，目前药物开发的技术手段很难筛选出合适的药物。但随着技术的进步（比如AI人工智能）和新方法的产生，这些局限性有望被克服。6. 靶向药物的副作用
肿瘤靶向药物与传统的化疗药相比副作用已经有了大大地降低，但是也还是存在毒副作用的。例如腹泻、肝功异常、肝炎等。此外皮疹、皮肤干燥等皮肤问题，凝血功能异常、高血压等问题也可能会出现。靶向药物的副作用相比化疗药往往较易耐受，且程度相对轻微。但有时副作用的出现也预示着更好的预后，例如在使用特罗凯或者易瑞沙时，出现皮疹等症状的患者对药物会有更好的反应。同样的，在使用PD-1抑制剂治疗癌症时，出现发烧或者腹泻等副作用，往往可能预示患者对药物有良好的响应。7. 结语
目前，肿瘤的靶向治疗已成为癌症治疗的重要手段之一，也已成为精准医疗的基石。越来越多的抗肿瘤药物被FDA批准上市，同时也有一大批具有良好前景的抗肿瘤药物处于临床前及临床试验阶段，随着科技的进步，人们对肿瘤认识的与日俱进，患者可以通过更先进的治疗手段，活得更长，活得更好。祝：天下所有癌症病人早日康复！
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我们的宗旨：但愿人间无疾苦,宁愿架上药生尘。
我们的承诺：印度直购，绝无虚假。
作为现代精准医疗的基石，肿瘤靶向治疗已经广为人知，全世界每年都有新的靶向药物面世，为广大癌症患者开辟治疗新领域，并获得更长更好的无病生存期。虽然还有大量最新的靶向药物没能进入中国，但中国患者依然可以通过很多途经获取这些新药，然而什么是靶向治疗，靶向药物有哪些局限性，通常的副作用是什么，诸如此类的问题依然困扰许多中国患者。我们尝试用一篇文章总结归纳有关肿瘤靶向治疗，有哪些是患者应该知道的。1. 什么是靶向治疗
肿瘤靶向治疗已经成为现代癌症治疗最重要的手段之一，是指将对肿瘤的生长和发展有抑制作用的药物或生物制品“靶向”到肿瘤组织的局部，从而降低对正常组织器官产生毒副作用的治疗手段。靶向治疗又被称作“分子靶向药”、“标靶治疗”“精准医疗”等。从靶向治疗的定义可知，大多数靶向类药物都是所谓抑制剂。
靶向治疗与传统的化疗相比有很大的不同：
作用范围不同：靶向治疗通过肿瘤相关的靶点靶向肿瘤局部而发挥作用，因而更精准，指向性非常强。而大部分的化疗药物属于细胞毒剂，可对处于快速分裂期的所有细胞(正常细胞和肿瘤细胞)都有杀伤作用，所谓杀敌一千自损八百。筛选途径不同：靶向治疗药物根据其可以与目标靶点相互作用而筛选出来，靶点的寻找和与靶点相结合的能力是药物筛选的关键。而化疗药物的筛选标准是其是否可以杀死细胞。
作用机制不同：靶向药物通常只是抑制细胞生长，是抑制而非杀灭，而传统化疗药物则是有杀伤细胞的细胞毒性。
2. 靶向药物靶点的选择
靶向药物的筛选之前有一个十分重要的环节就是确认靶点，即找到肿瘤组织与正常组织的不同之处，主要有以下几种方法：1. 找到一些在肿瘤细胞中表达而在正常的细胞中不表达的蛋白，特别是这些蛋白对肿瘤的生长和存活有很重要的作用，从而把这些蛋白作为针对性的靶点。例如，HER-2（表皮生长因子受体2）蛋白因在很多肿瘤细胞膜表面高表达而被选作靶点，很多靶向治疗药物都是针对此靶点的（赫赛汀、泰立沙、阿法替尼等）。罗氏生产的赫赛汀（Trastuzumab）是全球第一个人源化单克隆抗体，就是用于治疗HER-2高表达的乳腺癌、胃癌的靶向药物。
2. 靶点可以是肿瘤细胞上发生了突变或改变的蛋白，这些突变蛋白促使正常细胞发生永生化，从而恶化成肿瘤细胞。例如在部分黑色素瘤中，与细胞分裂相关的蛋白BRAF会发生BRAF V600E突变，从而使细胞异常分裂不受控制而导致恶化。威罗非尼（Vemurafenib）和达拉菲尼就是靶向这一突变，因此被用于治疗有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤患者，极大的提高了相关突变患者的生存期。
3. 一些肿瘤细胞与正常细胞相比会有染色的异常，从而产生一些融合了两段不同基因的融合基因，这些基因的产物叫做融合蛋白，融合蛋白可能会促进恶化的发生，因此这些融合蛋白也是肿瘤靶向药物的重要靶标。著名的肺癌靶向药克唑替尼（Crizotinib）就是靶向ALK融合基因突变，而在白血病领域，BCR-ABL融合蛋白在一些白细胞上出现并促进细胞分裂恶化，格列卫（Imatinib）就是靶向BCR-ABL融合蛋白的靶向治疗药物，可以使许多白血病患者，尤其是慢性粒细胞白血病获得长期生存。
3. 靶向药物的筛选
靶点被确定后，下一步的目标就是如何开发一种药物或生物制品使其可以抑制靶点蛋白促进细胞过度增殖的功能。例如可以通过靶向药物来阻断靶点与其受体的结合从而达到抑制靶点的功能。靶向药物基本可以分为两大类：小分子药物和单克隆抗体。
小分子药物由于分子量小，可以比较容易穿过细胞膜进入细胞的内部，因此一般用于干扰胞内靶蛋白的活性。单克隆抗体分子量相对较大，不能进入细胞内，一般用于靶向胞外和膜表面的靶点。小分子靶向药物是从成千上万的小分子化合物中筛选出来，被预筛出来的对靶点蛋白有作用的小分子通过进一步的化学修饰与优化，可以提高作用效果，降低脱靶效应。单克隆抗体的筛选需要首先纯化出靶点蛋白，再用靶点蛋白去免疫动物，使动物产生针对靶点蛋白的抗体。这些抗体同样也会经过进一步的筛选，选择亲和力高、脱靶效应低的克隆。单克隆抗体靶向药物目前主要分为全人源抗体和人源化抗体，全人源是未来的重要方向。而通过动物获取的抗体在应用于人体试验之前需要进行“人源化”的处理，即保留抗体CDR区不变将小鼠的抗体组分更多地用人抗体的相应组分来替代。人源化的目的是减少抗体异源性带来的影响，提高单克隆抗体的作用。但对于小分子肿瘤靶向药物来说就不存在“人源化”这个问题了。4. 靶向药物的命名规则
一种肿瘤靶向药物从研发到上市会有多种不同的名字。在研发阶段，药物会有一个或多个表示其化学成分的字母或数字组成的代号。研发成功后，药物会有一个通用化学名。上市后，制药公司又会给药物取一个响亮的商品名。例如小分子药物AZD9291就是现在众所周知的奥希替尼（Osimertinib），阿斯利康公司在上市该药物时使用的商品名是塔格瑞斯（Tagrisso）。一般许多仿制药都会有不同的商品名，但通用化学名都是一样的。比如在印度，格列卫仿制药的商品名有七八个，著名的有VEENAT等，不管商品名如何变化，只需要看通用化学名即可知道，他们都是Imatinib。
一个靶向药物的通用化学名提供了这个药物的相关信息，比如类别及靶点。单克隆抗体药物的命名一般以“-mab” (monoclonalantibody)词根来结尾，小分子靶向药物一般以“-ib” (inhibitor)词根结尾。单克隆抗体药物还有一些特定的词干来表明组分的来源，例如：“-ximab”表示鼠-人嵌合型单克隆抗体，“-zumab”表示人源化单克隆抗体，“-mumab”表示全人源单克隆抗体。不管是单克隆抗体还是小分子药物，都会使用特定的词干来表明该药物的靶点。例如在单克隆抗体药物名称中词干“-ci-”表示靶向循环系统， “-tu-”表示靶向肿瘤组织，“-li(m)-”表示靶向免疫系统，例如ipilimumab，就是指靶向免疫系统的全人源单克隆抗体，而pembrolizumab，就是指靶向免疫系统的人源化抗体。小分子药物名称中 “-tinib”表示酪氨酸激酶抑制剂，“-zomib”表示蛋白酶体抑制剂，“-ciclib”表示周期蛋白依赖性激酶抑制剂，“-parib”表示ADP核糖聚合酶抑制剂。例如：| 单克隆抗体 |
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| Cetuximab（西妥昔单抗） | 靶向肿瘤的嵌合型单克隆抗体（EGFR） |
| Bevacizumab（贝伐单抗） | 靶向循环系统的人源化单克隆抗体（VEGF-A） |
| Ipilimumab（伊匹单抗） | 靶向免疫系统的全人源单克隆抗体（CTLA-4） |
| Atezolizumab（阿特珠单抗） | 靶向免疫系统的人源化单克隆抗体（PD-L1） |
| 小分子药物 |
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| Bortezomib（硼替佐米） | 蛋白酶体抑制剂 |
| Imatinib（伊马替尼） | 络氨酸激酶抑制剂 |
| Palbociclib（帕博西尼） | 周期蛋白依赖性激酶抑制剂 |
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目前已有很多种肿瘤靶向药物被FDA批准上市用于治疗不同的肿瘤患者，有些药物也可以用来治疗多种肿瘤，在靶点相同的情况下，还可能异病同治。5. 靶向药物的局限性
肿瘤靶向药物也不是万能的，有些情况下肿瘤靶向药物也不能正常的发挥功能。1. 当靶点蛋白在目标肿瘤中发生突变时，靶向药物就不能靶向肿瘤从而失效，比如EGFR突变的肺癌患者吃易瑞沙或特罗凯后，通常一年左右都会发生耐药，耐药的原因大多因为EGFR的20外显子上发生了T790M突变。
2. 或者肿瘤细胞找到了不依赖于靶点蛋白的其他机制来增殖生长时，即便抑制了原来的靶点也不能抑制肿瘤的生长。比如PD-1抑制剂有效率通常在20-30%之间，有许多的患者使用PD-1后依然无效，疾病继续进展，原因很可能就是因为肿瘤从其他通道逃逸了，比如TIM-3通路。
因此在这些情况下，单纯的肿瘤靶向药物不能完全抑制肿瘤的生长，这就需要引入其他的治疗手段来进行联合治疗。研究发现，用两种靶向药物分别靶向BRAF V600E引起的黑色素瘤的不同靶点，比单靶点的靶向可以更好地控制肿瘤的生长。此外，也有研究将肿瘤靶向药物与一到多种传统治疗手段联合的治疗方式。例如，将PD-1抑制剂（Opdivo或Keytruda）与放疗联合，在一些脑转移的患者中取得了更好的疗效，将靶向治疗药物赫赛汀与化疗药物Docetaxel多西他赛联合治疗可以更好地控制HER2过表达的转移性乳腺癌。由于一些目标靶点蛋白的特殊结构等问题，使其靶向的小分子或抗体很难被筛选出来，因此这也是肿瘤靶向药物的局限性之一。例如在很多肿瘤中都有突变的蛋白RAS，目前药物开发的技术手段很难筛选出合适的药物。但随着技术的进步（比如AI人工智能）和新方法的产生，这些局限性有望被克服。6. 靶向药物的副作用
肿瘤靶向药物与传统的化疗药相比副作用已经有了大大地降低，但是也还是存在毒副作用的。例如腹泻、肝功异常、肝炎等。此外皮疹、皮肤干燥等皮肤问题，凝血功能异常、高血压等问题也可能会出现。靶向药物的副作用相比化疗药往往较易耐受，且程度相对轻微。但有时副作用的出现也预示着更好的预后，例如在使用特罗凯或者易瑞沙时，出现皮疹等症状的患者对药物会有更好的反应。同样的，在使用PD-1抑制剂治疗癌症时，出现发烧或者腹泻等副作用，往往可能预示患者对药物有良好的响应。7. 结语
目前，肿瘤的靶向治疗已成为癌症治疗的重要手段之一，也已成为精准医疗的基石。越来越多的抗肿瘤药物被FDA批准上市，同时也有一大批具有良好前景的抗肿瘤药物处于临床前及临床试验阶段，随着科技的进步，人们对肿瘤认识的与日俱进，患者可以通过更先进的治疗手段，活得更长，活得更好。祝：天下所有癌症病人早日康复！
如有疑问，请联系以下方式，欢迎随时咨询更多信息！！！
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