靶向治疗正在延长癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），尽管无法治愈，但很多得了晚期肺癌的患者靠吃靶向药，长期生存超过五年、十年甚至更长时间。
然而面对任何靶向药物，总会出现的一个问题是：会不会出现耐药现象？
很不幸，多数患者会，因为肿瘤细胞也在不断进化。那么肺癌患者靶向药耐药之后应该如何处理呢？
为什么会出现耐药？
所有的靶向药发生耐药性的原因之一都是因为肿瘤具有极高的生存能力，它们在最初会屈服于靶向疗法的冲击，使得靶向药能够很好的击杀癌细胞。但之后一旦癌细胞能重新连接自身的信号，激活旁逸斜出的生存途径继续存活，就能逃避靶向药物的击杀，例如，EGFR突变的患者耐药后，意味着这些肺癌细胞不再依赖于EGFR的驱动而存活，因此继续用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等）几乎没有疗效，我们就称之为耐药。
出现耐药后的总体治疗原则
再次进行基因突变筛选出适合进行的靶向药物；
根据已有的研究结果选择二线及三线治疗；
对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。
肺癌八大基因耐药处理方案
当患者被诊断患有肺腺癌时，标准做法是至少做包括EGFR，ALK，ROS1和BRAF的基因检测，最好同时检测PD-L1。
1.EGFR
如果患者EGFR突变阳性 - 19或21外显子缺失-我们通常会开始使用osimertinib作为一线治疗。
来自III期FLAURA试验的数据确定了osimertinib（Tagrisso）作为EGFR突变患者的一线治疗方案。并且FDA于2018年4月批准，第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为EGFR阳性NSCLC患者治疗的第五个靶向治疗药物。
如果患者在osimertinib后进展，则下一方案可以考虑是否进行免疫治疗或者：
1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。
2. 基因检测出现MET扩增，可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。
3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。
4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。
5. 当检测出来FGFR1突变时，9291联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变，可以使用9291联合达拉菲尼。
7.当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。
8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
2.ALK基因融合
在美国，对于ALK患者突变，一般会选择alectinib作为一线治疗。
在国内，最有共识的首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，可以进行基因检测看看是不是出现二次突变，最常见的是 L1196M 突变，ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KRAS 突变）等。
耐药后可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。
在2018年11月，lorlatinib（Lorbrena）成为最新的ALK抑制剂，被批准用于ALK TKI进展后二线治疗。
劳拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代药物，旨在克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障。可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。近日，FDA已经批准Lorlatinib用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。
作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：
针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%；
更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%；
而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。
3.ROS1融合
与ALK基因突变类似，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。FDA批准治疗ROS1阳性的药物有除了克唑替尼，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼。
L2026M基因突变是ROS1的守门基因突变，该突变会对克唑替尼耐药，但是对色瑞替尼治疗敏感。如果是L1951R突变，则患者对克唑替尼和色瑞替尼都是耐药的。应对克唑替尼治疗ROS1融合的患者耐药的药物有色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼以及Entrectinib。
4.HER2
HER2（ERBB2）突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。如果患者有HER2突变，他们对曲妥珠单抗（赫赛汀）的反应非常好。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。
5.BRAF
只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。
FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。
6.MET基因突变
MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，过度激活会导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 - 间充质转化（EMT）等。
目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.
7.RET基因易位
RET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合。这种现象可以在1%的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到7%-17%。
卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于RET阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和lenvatinib也是RET抑制剂。
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！
在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。
根据MD Anderson发布的新闻稿，BLU-667被选中进行调查是因为它对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍！并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变！非小细胞肺癌患者的ORR为50％！
8.KRAS突变
KRAS是RAS家族的一员。KRAS的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。有KRAS突变的患者会对EGFR抑制剂耐药。伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。因此，存在ras突变的肿瘤更具侵袭性和更加预后不良。腺癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK。
在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3个月：2.1个月）、OS（9.4个月：5.2个月）均有了长足的进步。
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
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